Активный транспорт отличается от пассивного тем, что идет против градиентов концентрации вещества, используя энергию АТФ, образующуюся за счет клеточного метаболизма. Благодаря активному транспорту могут преодолеваться силы не только концентрационного, но и электрического градиента. Например, при активном транспорте Na+ из клетки наружу преодолевается не только концентрационный градиент (снаружи содержание Na+ в 10-15 раз больше), но и сопротивление электрического заряда (снаружи клеточная мембрана у абсолютного большинства клеток заряжена положительно, и это создает противодействие выходу положительно заряженного Na+ из клетки).
Активный транспорт Na+ обеспечивается белком Na+, независимой АТФазой. В биохимии окончание "аза" добавляется к названию белка в том случае, если он обладает ферментативными свойствами. Таким образом, название Na+, ^-зависимая АТФаза означает, что это вещество - белок, который расщепляет аденозинтрифосфорную кислоту только при обязательном наличии взаимодействия с ионами Na+ и К+. Энергия, освобождаемая в результате расщепления АТФ, идет на вынос из клетки трех ионов натрия и транспорт внутрь клетки Двух ионов калия.
Имеются также белки, осуществляющие активный транспорт ионов водорода, кальция и хлора. В волокнах скелетных мышц Са - зависимая АТФаза встроена в мембраны саркоплазматического ретикулума, который образует внутриклеточные емкости (цистерны, продольные трубочки), накапливающие Са. Кальциевый насос за счет энергии расщепления АТФ переносит ионы Са из саркоплазмы в цистерны ретикулума и может создавать в них концентрацию Са, приближающуюся к 10~3 М, т.е. в 10 000 раз большую, чем в саркоплазме волокна.
Вторично-активный транспорт характеризуется тем, что перенос вещества через мембрану идет за счет градиента концентрации другого вещества, для которого имеется механизм активного транспорта. Чаще всего вторично-активный транспорт происходит за счет использования градиента натрия, т.е. Na+ идет через мембрану в сторону его меньшей концентрации и тянет за собой другое вещество. При этом обычно используется встроенный в мембрану специфический белок-переносчик.
Например, транспорт аминокислот и глюкозы из первичной мочи в кровь, осуществляемый в начальном участке почечных канальцев, происходит благодаря тому, что белок-переносчик мембраны канальцевого эпителия связывается с аминокислотой и ионом натрия и только тогда изменяет свое положение в мембране таким образом, что переносит аминокислоту и натрий в цитоплазму. Для наличия такого транспорта необходимо, чтобы снаружи клетки концентрация натрия была гораздо больше, чем внутри.
Для понимания механизмов гуморальных регуляций в организме необходимо знание не только структуры и проницаемости клеточных мембран для различных веществ, но и структуры и проницаемости более сложных образований, находящихся между кровью и тканями различных органов.
4. Гистогематические барьеры (ГГБ): назначение и функции
Гистогематические барьеры - это совокупность морфологических, физиологических и физико-химических механизмов, функционирующих как единое целое и регулирующих взаимодействия крови и органов. Гистогематические барьеры участвуют в создании гомеостаза организма и отдельных органов. Благодаря наличию ГГБ каждый орган живет в своей особой среде, которая может значительно отличаться от плазмы крови по составу отдельных ингредиентов. Особенно мощные барьеры существуют между кровью и мозгом, кровью и тканью половых желез, кровью и камерной влагой глаза. Непосредственный контакт с кровью имеет слой барьера, образованный эндотелием кровеносных капилляров, далее идет базальная мембрана с перицитами (средний слой) и затем - адвентициальные клетки органов и тканей (наружный слой). Гистогематические барьеры, изменяя свою проницаемость для различных веществ, могут ограничивать или же облегчать их доставку к органу. Для ряда токсичных веществ они непроницаемы. В этом проявляется их защитная функция.
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - это совокупность морфологических структур, физиологических и физико-химических механизмов, функционирующих как единое целое и регулирующих взаимодействие крови и ткани мозга. Морфологической основой ГЭБ является эндотелий и базальная мембрана мозговых капилляров, интерстициальные элементы и гликокаликс, нейроглия, своеобразные клетки которой (астроциты) охватывают своими ножками всю поверхность капилляра. В барьерные механизмы входят также транспортные системы эндотелия капиллярных стенок, включающие пино- и экзоцитоз, эндоплазматическую сеть, образование каналов, ферментные системы, модифицирующие или разрушающие поступающие вещества, а также белки, выполняющие функцию переносчиков.
В структуре мембран эндотелия капилляров мозга, так же как и в ряде других органов, обнаружены белки аквапорины, создающие каналы, избирательно пропускающие молекулы воды.
Капилляры мозга отличаются от капилляров других органов тем, что эндотелиальные клетки образуют непрерывную стенку. В местах контакта наружные слои эндотелиальных клеток сливаются, образуя так называемые плотные контакты.
Среди функций ГЭБ выделяют защитную и регулирующую. Он защищает мозг от действия чужеродных и токсичных веществ, участвует в транспорте веществ между кровью и мозгом и создает тем самым гомеостаз межклеточной жидкости мозга и ликвора.
Гематоэнцефалический барьер обладает избирательной проницаемостью для различных веществ. Некоторые биологически активные вещества (например, катехоламины) практически не проходят через этот барьер. Исключение составляют лишь небольшие участки барьера на границе с гипофизом, эпифизом и некоторыми участками гипоталамуса, где проницаемость ГЭБ для всех веществ высокая.
В этих областях обнаружены пронизывающие эндотелий щели или каналы, по которым проникают вещества из крови во внеклеточную жидкость мозговой ткани или в сами нейроны.
Высокая проницаемость ГЭБ в этих областях позволяет биологически активным веществам достигать тех нейронов гипоталамуса и железистых клеток, на которых замыкается регуляторный контур нейроэндокринных систем организма.
Характерной чертой функционирования ГЭБ является регуляция проницаемости для веществ адекватно сложившимся условиям. Регуляция идет за счет:
1) изменения площади открытых капилляров,
2) изменения скорости кровотока,
3) изменения состояния клеточных мембран и межклеточного вещества, активности клеточных ферментных систем, пино- и экзоцитоза.
Считается, что ГЭБ, создавая значительное препятствие для проникновения веществ из крови в мозг, вместе с тем хорошо пропускает эти вещества в обратном направлении из мозга в кровь.
Проницаемость ГЭБ для различных веществ сильно различается. Жирорастворимые вещества, как правило, проникают через ГЭБ легче, чем водорастворимые. Относительно легко проникают кислород, углекислый газ, никотин, этиловый спирт, героин, жирорастворимые антибиотики (хлорамфеникол и др.).
Нерастворимые в липидах глюкоза и некоторые незаменимые аминокислоты не могут проходить в мозг путем простой диффузии. Они узнаются и транспортируются специальными переносчиками. Транспортная система настолько специфична, что различает стереоизомеры D - и L-глюкозы. D-глюкоза транспортируется, а L-глюкоза - нет. Этот транспорт обеспечивается встроенными в мембрану белками-переносчиками. Транспорт нечувствителен к инсулину, но подавляется цитохолазином В.
Между кровью и внеклеточным пространством находятся образования, получившие название гистогематических барьеров, отделяющие плазму крови от внеклеточной жидкости разных тканей организма. Последняя отделяется от внутриклеточной жидкости мембранами клеток. Гистогематические барьеры и мембраны клеток обладают избирательной проницаемостью для ионов и органических соединений. Поэтому электролитный и органический составы плазмы крови, внеклеточной и внутриклеточной жидкости различаются между собой.
По особенностям проницаемости для белков на уровне кровь - ткань все гистогематические барьеры делят на три группы: изолирующие, частично изолирующие и неизолирующие. К изолирующим барьерам относят гематоликворный (между ликвором и кровью), гематонейрональный, гема- тотестикулярный (между кровью и тестикулами), гематоэнцефалический (между кровью и мозговой тканью) и гематоофтальмический (между кровью и внутриглазной жидкостью), барьер хрусталика глаза. К частично изолирующим относятся барьеры на уровне желчных капилляров печени, коры надпочечников, пигментного эпителия глаза между сосудистой и сетчатой оболочками, щитовидной железы, концевых долек поджелудочной железы и гематоофтальмический барьер на уровне цилиарных отростков глаза. Неизолирующие барьеры хотя и позволяют белку проникать из крови в интерстициальную жидкость, однако ограничивают его транспорт в микроокружение и цитоплазму паренхиматозных клеток. Такие барьеры существуют в миокарде, скелетных мышцах, мозговом слое надпочечников, околощи- товидных железах.
Структурным элементом гистогематических барьеров является стенка кровеносных капилляров. Морфологические и функциональные особенности клеток эндотелия капилляров - размер пор в их мембране, наличие фенестр, наличие межклеточного основного вещества, цементирующего щели между эндотелиоцитами капилляров и толщина базальной мембраны определяют проницаемость барьера для воды и растворенных в ней молекул веществ различных размеров и строения. Содержащиеся в крови вещества (вода, кислород, С02, глюкоза, аминокислоты, мочевина и др.) могут проникать через барьер двумя путями (рис. 1.2): трансцеллюлярно (через клетки эндотелия) и парацеллюлярно (через межклеточное основное вещество).
Трансцеллюлярный транспорт веществ может быть пассивным (т. е. по концентрационному или электрохимическому градиенту без затрат энер-
гии) и активным (против градиента с затратами энергии). Трансцеллюлярный перенос веществ осуществляется и с помощью пиноцитоза, т. е. процесса активного поглощения клетками пузырьков жидкости или коллоидных растворов. Парацеллюлярный транспорт, или перенос веществ через межклеточные щели, заполненные основным веществом, окутывающим волокнистые структуры фибриллярного белка, возможен для молекул разных размеров (от 2 до 30 нм), поскольку в капиллярах размеры межклеточных щелей неодинаковы. Базальная мембрана капилляров разных органов имеет неодинаковую толщину, а в некоторых тканях прерывиста. Эта структура барьера играет роль молекулярного фильтра, пропускающего молекулы определенного размера. В состав базальной мембраны входят гли- козаминогликаны, способные уменьшать степень полимеризации и адсорбировать ферменты, повышающие проницаемость барьера. Снаружи в базальной мембране располагаются отростчатые клетки - перициты. Точных сведений о функции этих клеток нет, предполагается, что они выполняют опорную роль и продуцируют основное вещество базальной мембраны.
Основные функции гистогематических барьеров - защитная и регуляторная. Защитная функция заключается в задержке барьерами перехода вредных веществ эндогенной природы, а также чужеродных молекул из крови в интерстициальную среду и микроокружение клеток. При этом не только сама сосудистая стенка с ее избирательной проницаемостью, но и ячеисто-коллоидные структуры интерстиция, адсорбируя такие вещества,
препятствуют их поступлению в микросреду клеток. Если же произошло проникновение крупномолекулярных чужеродных веществ в интерстициальное пространство и они не подверглись здесь адсорбции, фагоцитозу и распаду, то такие вещества поступают в лимфу, а не в клеточное микроокружение. Лимфа в этом плане представляет собой как бы «вторую линию обороны», поскольку содержащиеся в ней антитела, лимфоциты и моноциты обеспечивают обезвреживание чужеродных веществ.
Благодаря регуляторной функции гистогематические барьеры контролируют состав и концентрацию молекул различных соединений в интерстициальной жидкости, изменяя проницаемость барьеров для ионов, питательных веществ, медиаторов, цитокинов, гормонов, продуктов метаблиз- ма клеток. Таким образом гистогематические барьеры регулируют поступление различных веществ из крови в интерстициальную жидкость и своевременный отток продуктов клеточного обмена из межклеточного пространства в кровь.
Проницаемость гистогематических барьеров изменяется под влиянием вегетативной нервной системы (например, симпатические влияния уменьшают их проницаемость). Изменяют проницаемость гистогематических барьеров в сторону как увеличения, так и уменьшения циркулирующие в крови гормоны (например, кортикостероиды уменьшают проницаемость гематоэнцефалического барьера), тканевые биологически активные вещества (биогенные амины - серотонин, гистамин, гепарин и др.), ферменты (гиалуронидаза и др.), образуемые как самими эндотелиальными клетками, так и клеточными элементами интерстициального пространства. Например, гиалуронидаза - фермент, вызывающий деполимеризацию гиалуроновой кислоты основного вещества межклеточных пространств. Поэтому при его активации резко повышается проницаемость барьеров; серотонин - снижает их проницаемость, гистамин повышает ее; гепарин - ингибирует гиалуронидазу и в результате уменьшения ее активности снижает проницаемость барьеров; цитокиназы - активизируют плазминоген, и усиливая растворение фибриновых волокон, повышают проницаемость барьера. Повышают проницаемость барьеров метаболиты, вызывающие сдвиг pH в кислую сторону (например, молочная кислота).
Проницаемость гистогематических барьеров зависит и от химического строения молекул переносимых веществ, их физико-химических свойств. Так, для растворимых в липидах веществ гистогематические барьеры более проницаемы, поскольку такие молекулы легче проходят через липидные слои мембран клеток.
text_fields
text_fields
arrow_upward
Понятие гистогематические барьеры предложено для обозначения барьерных структур между кровью и органами. В отличие от внешних барьеров, отделяющих внутреннюю среду организма, его ткани и клеточные структуры от внешней среды, гистогематические барьеры являются внутренними, отделяющими кровь от тканевой жидкости. Под гистогематическими барьерами понимают комплекс физиологических механизмов, регулирующих обменные процессы между кровью и тканями, обеспечивающих тем самым постоянство состава и физико-химических свойств тканевой жидкости, а также задерживающих переход в нее чужеродных веществ из крови.
Гистогематические барьеры, благодаря не только избирательной, но и меняющейся проницаемости, регулируют поступление к клеткам из крови необходимых пластических и энергетических материалов и своевременный отток продуктов клеточного обмена. Таким образом, эти структурно-функциональные механизмы обеспечивают постоянство внутренней среды. Гистогематические барьеры в различных тканях и органах имеют существенные отличия, а некоторые из них, благодаря определенной специализации, приобретают особую жизненно важную роль. К числу подобных специализированных барьеров относят гематоэнцефалический барьер (между кровью и мозговой тканью) и гематоофтальмический барьер (между кровью и внутриглазной жидкостью), отличающиеся не только высокой избирательностью проницаемости, но и лишающие забарьерные ткани имму нологической толерантности (см. ниже). В результате повреждения этих барьеров макромолекулярные структуры забарьерных тканей воспринимаются иммунологической системой как «чужеродные» для организма, «незнакомые» иммунной системе, и формируется иммунный ответ против собственных тканевых структур мозга или глаза называемый аутоиммунным. Проницаемость гистогематических барьеров зависит от химического строения молекул переносимых веществ, от их физико-химических свойств. Так, для растворимых в липидах веществ гистогематические барьеры более проницаемы, поскольку такие молекулы легче проходят через липидные слои мембран клеток.
Функцианальные группы гистогематических барьеров
text_fields
text_fields
arrow_upward
По особенностям проницаемости для белков на уровне кровь-ткань все гистогематические барьеры делят на три группы: изолирующие, частично изолирующие и неизолирующие.
К изолирующим
барьерам
относят: гематоэнцефалический, гематоликворный, гематонейрональный (на уровне периферической нервной системы), гематотестикулярный, барьер хрусталика глаза.
К частично изолирующим
относятся барьеры на уровне желчных капилляров печени, коры надпочечников, пигментного эпителия глаза между сосудистой и сетчатой оболочками, гематоофтальмический барьер на уровне цилиарных отростков глаза, барьеры щитовидной железы и концевых долек поджелудочной железы.
Неизолирующие
барьеры
хотя и позволяют белку проникать из крови в интерстициальную жидкость, однако ограничивают его транспорт в микроокружение и цитоплазму паренхиматозных клеток. Такие барьеры существуют в миокарде, скелетных мышцах, мозговом слое надпочечников, околощитовидных железах.
Функции гистогематических барьеров
text_fields
text_fields
arrow_upward
Основные функции гистогематических барьеров - защитная и регуляторная.
Защитная функция
Защитная функция заключается в задержке барьерами перехода вредных или излишних веществ эндогенной природы, а также чужеродных молекул из крови в интерстициальную среду и микроокружение клеток. При этом не только сама сосудистая стенка с ее избирательной проницаемостью, но и ячеисто-коллоидные структуры интерстиция препятствуют поступлению таких веществ в микросреду клеток. Если же произошло проникновение крупномолекулярных чужеродных веществ в интерстициальное пространство и они не подверглись здесь адсорбции, фагоцитозу и распаду, то они поступают в лимфу, а не в клеточное микроокружение. Лимфа в этом плане представляет собой как бы «вторую линию обороны», поскольку обеспечивает обезвреживание чужеродных веществ, реализуя механизмы иммунитета.
Регуляторная функция
Регуляторная функция гистогематических барьеров подразумевает большое разнообразие процессов, конечной целью которых служит регуляция метаболизма и функций клеток. Гистогематические барьеры регулируют состав и свойства микросреды клеток, обеспечивая ее необходимым количеством определенных питательных веществ. Эти барьеры контролируют поступление к клеткам гуморальной информации о состоянии жизнедеятельности в других органах, а биологически активные вещества и гормоны, поступающие из крови через барьер к клеткам, меняют в них обмен и функции адекватно общим потребностям организма.
Основным структурным элементом гистогематических барьеров является стенка кровеносных капилляров. Морфологические и функциональные особенности клеток эндотелия, межклеточного основного вещества и базальной мембраны определяют проницаемость барьера.
Транспорт веществ через гистогематические барьеры
text_fields
text_fields
arrow_upward
Рис.2.5. Транспорт веществ через стенку капилляра.
Эр — эритроциты, ЭК — эндотелиальные клетки, Л — лейкоциты.
Трансцеллюлярный транспорт
Трансцеллюлярный транспорт веществ определяется свойствами клеточной мембраны эндотелиоцитов и может быть пассивным (т.е. по концентрационному или электрохимическому градиенту без затрат энергии) и активным (против градиента с затратой энергии). Трансцеллюлярный перенос веществ может осуществляться и с помощью пиноцитоза, т.е. процесса активного поглощения клетками пузырьков жидкости или коллоидных растворов. Мембрана эндотелиальных клеток имеет поры и фенестры, также участвующие в трансцеллюлярном транспорте веществ. Эндотелиальные клетки по всему периметру покрыты тонким слоем вещества, содержащего в своем составе гликозаминогликаны и, соответственно, существенно влияющего на проницаемость. Перенос веществ через эндотелиальные клетки зависит от состояния метаболизма в эндотелиоцитах. Существенную роль при этом играют тромбоциты крови, поглощаемые клетками эндотелия для трофических целей.
Парацеллюлярный транспорт
Парацеллюлярный транспорт или перенос веществ через межклеточные щели, заполненные основным веществом, окутывающим волокнистые структуры фибриллярного белка, возможен для молекул разных размеров (от 2 до 30 мк), поскольку в капиллярах размеры межклеточных щелей неодинаковы. Состояние проницаемости межклеточных пространств, также как и трансцеллюлярный транспорт, зависит от метаболизма эндотелиоцитов. Вязальная мембрана капилляров разных органов имеет неодинаковую толщину, а в некоторых тканях прерывиста. Эта структура барьера играет роль фильтра, пропускающего молекулы определенного размера. В состав базальной мембраны входят гликозаминогликаны, способные уменьшать степень полимеризации и адсорбировать ферменты, повышающие проницаемость барьера. Снаружи в базальной мембране располагаются отростчатые клетки - перициты. Точных сведений о функции этих клеток нет, предполагается, что они выполняют опорную роль и продуцируют основное вещество базальной мембраны.
Регуляция проницаемости гистогематических барьеров
text_fields
text_fields
arrow_upward
Проницаемость гистогематических барьеров изменяется под влиянием вегетативной нервной системы (симпатические влияния уменьшают проницаемость) и гуморальными факторами. Помимо циркулирующих в крови гормонов, например, кортикостероидов, в изменениях проницаемости гистогематических барьеров основную роль играют тканевые биологически активные вещества и ферменты, образуемые как самими эндотелиальными клетками, так и клеточными элементами интерстициального пространства. Среди этих вешеств необходимо назвать гиалуронидазу - фермент, вызывающий деполимеризацию гиалуроновой кислоты основного вещества межклеточных пространств и резко повышающий проницаемость барьеров, биогенные амины - серотонин (снижающий проницаемость) и гистамин (повышающий ее), гепарин - ингибирующий гиалуронидазу и уменьшающий проницаемость, цитокиназы - активизирующие плазминоген и проницаемость барьера. Повышают проницаемость барьеров и метаболиты, вызывающие сдвиг рН, например, молочная кислота.
Страница 12 из 228
Гистогематическими барьерами располагают органы, клетки которых требуют поставки из внеклеточной среды лишь определенных питательных материалов. К этой группе относятся также органы, имеющие в составе цитолеммы аутоантигены, проникновение которых в кровь вызывает развитие разрушающего аутоиммунного процесса. Селективная проницаемость гистогематического барьера для питательных веществ, циркулирующих в крови, обеспечивает трофику паренхиматозных клеток. Блокада тканевых антигенов с клетками иммунной системы организма предотвращает ее участие в механизмах аутоиммунных процессов. Организация гистогематических барьеров в различных органах отличается своеобразием.
Гематоэнцефалический барьер
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) играет важную роль в энергетике и функциональной активности ЦНС. В состав ГЭБ входят все элементы, расположенные между кровью и нервной клеткой, - эндотелий мозговых сосудов и капилляров (основная часть ГЭБ), базальная мембрана, глиальные клетки, сосудистые сплетения и оболочки мозга. Матрикс в ЦНС непроницаем для чужеродных клеток даже при высвобождении ими протеаз, так как олигодендроциты выделяют большое количество ингибиторов протеаз. Поэтому ГЭБ защищает ЦНС от проникновения токсических эндогенных и экзогенных веществ - билирубина, связанного с белками плазмы, и др. Тесный контакт клеток эндотелия и отсутствие в этих клетках фенестрации обеспечивают низкую проницаемость ГЭБ в обоих направлениях и задерживают вещества с диаметром частиц 2 нм и более и мол. м. более 2-10 кДа. При проникновении чужеродных частиц в эндотелиоцитах включается мощная защитная лизосомная система. ГЭБ создает для нейронов мозга специализированную среду, оптимальную по составу для синаптической передачи возбуждения. В создании такой среды важную роль играют эндотелиальные клетки, обладающие специфическими системами переносчиков.
Селективное проникновение различных питательных веществ в мозговую ткань происходит трансэндотелиально в капиллярах. Быстро проникающие вещества обычно используют особые механизмы транспорта. Однако скорость проникновения этих продуктов в мозг в 1000 раз и более меньше, чем в капиллярах других тканей - кожи, скелетных мышц. ГЭБ практически непроницаем для циркулирующих в крови нейромедиаторов из- за наличия «ферментного барьера». Так, экстракция моноаминов из системы мозгового кровообращения не превышает 3-5 %. Проникающие в мозг моноамины быстро разрушаются МАО (моноаминоксидаза), содержащейся в эндотелии и перицитах, а также КОМТ (катехол-оксиметилтрансфераза) пиальных сосудов, хориоидальных сплетений. Энергичному ферментативному распаду подвергаются поступающие из крови в мозг и цереброспинальную жидкость бета-эндорфин и ангиотензин II. Многие биологически активные вещества (соматостатин, тиролиберин, энкефалины и др.) проникают из крови через ГЭБ в незначительных количествах. ГЭБ непроницаем для центральных нейромедиаторов. Это не только предохраняет их от вымывания в периферическую плазму, но и удерживает в месте высвобождения. В то же время ГЭБ не может осуществить полной защиты нервной ткани от действия нейротропных агентов, в том числе патогенной природы, так как микроциркуляторное русло ЦНС имеет области с фенестрированными капиллярами - небольшие участки в ростральном конце 3-го желудочка (субфорникальный орган, конечная пластинка) и каудальном конце 4-го желудочка (area postrema). В этих участках сравнительно низкомолекулярные соединения с мол. м. 15-25 кДа (интерлейкин 1, фактор некроза опухолей, интерлейкин 6, альфа- 2-интерферон и др.) проникают в ствол мозга. Проникновение низкомолекулярных продуктов в мозг ведет к изменениям активности вегетативной нервной системы, функции эндокринных органов, поведенческих актов и иммунных реакций.
Так, проникновение ангиотензина II в мозг вызывает раздражение нейронов субфорникального органа, которые проецируются в гипоталамус и базальные ганглии переднего мозга; изменяются уровень АД, секреция вазопрессина, прием воды и другие физиологические показатели.
Участки сосудистой системы мозга с фенестрированными капиллярами не относятся к ГЭБ, обладающему только нефенестрированными капиллярами.
В составе ГЭБ системы «кровь-мозг» и «кровь-цереброспинальная жидкость» функционируют самостоятельно. Система «кровь- мозг» представлена эндотелием капилляров, макро- и микроглией. Эндотелий капилляров мозга содержит в 4 раза больше митохондрий, чем эндотелий сосудов периферических органов, что указывает на его высокую метаболическую активность; характеризуется не только тесными контактами между клетками и отсутствием фенестраций в базальной мембране, но и слабо выраженным пиноцитозом. Функциональная активность эндотелиоцитов мозговых капилляров регулируется астроцитами, секретирующими трофические факторы, влияющие на синтез белков в эндотелиоцитах, активность ферментов систем трансэндотелиального переноса веществ. Эндотелиоциты мозговых сосудов синтезируют и накапливают нейромедиаторы с вазоактивными свойствами, которые при раздражении эндотелия высвобождаются, через специфические рецепторы взаимодействуют с гладкомышечными клетками артериол и тем самым изменяют кровоток. В мозговых капиллярах объем кровотока регулируется перицитами, обладающими сократительной функцией, свойственной гладким мышцам. В капиллярах мозга имеются также нервные окончания, через которые, возможно, регулируется интенсивность фосфорилирования и других процессов метаболизма и транспорта в нервной ткани.
Неспецифическая проницаемость мозговых сосудов для самых разнообразных веществ зависит от продукции неспецифических щелочных фосфомоноэстераз, бутирилхолинэстеразы, гамма-глутамилтрансферазы, аминопептидазы, Na+-, К+-зависимой АТФазы. Проницаемость для липофильных веществ дополнительно определяется липофильностью их недиссоциированных форм, ионной диссоциацией, а также pH плазмы, связыванием с плазменными белками. Эндотелий капилляров мозга имеет несколько систем переноса - для гексоз, аминокислот, монокарбоксильных кислот, предшественников нуклеиновых кислот и для холина. Специфическая система транслокации гексоз (глюкоза, манноза, галактоза), монокарбоновых кислот, основных и кислых аминокислот, холина обеспечивает нейроны основными энергетическими и пластическими материалами. Специфическая система транслокации нейтральных аминокислот функционирует в двух вариантах. Система, локализованная на обращенной в просвет капилляра поверхности эндотелиоцитов, преимущественно переносит лейцин и другие незаменимые аминокислоты и сохраняет постоянство их общего содержания в мозговой ткани. Другая система осуществляет предпочтительный транспорт аланина и других заменимых аминокислот. Концентрируя их внутри эндотелиоцитов, эта система создает движущую силу для транспорта незаменимых нейтральных аминокислот в мозге и поддерживает их низкую концентрацию в мозговой ткани.
Неспецифическая система транспорта белков обеспечивает проникновение белков преимущественно через канальцевидные межклеточные коммуникации и задерживает все вещества с мол. м. более 10 кДа при размере частиц 2 нм. В эндотелиоцитах большая часть белков, поступивших в результате пиноцитоза, разрушается мощной лизосомной системой.
Системы ионного транспорта эндотелиоцитов функционируют при участии Na+-, Κ+-, Са2+- и Mg2+-нacocoв, локализованных на цитоплазматической мембране.
Система транслокации незаменимых жирных кислот обеспечивает их поступление в мозговую ткань, где происходят основные этапы их метаболизма и включение в состав различных мембран.
Диффузионный обмен веществ с полярными молекулами между кровью и внеклеточной жидкостью мозга затруднен из-за наличия ГЭБ, образованного глиальными клетками, покрывающими капиллярную сеть. В то же время эндотелий мозговых сосудов проницаем для макромолекул исключительно в безбарьерной зоне, локализованной в области расположения ядер базальных отделов ствола, межуточного и конечного мозга (гипоталамические, паравентрикулярные нервные центры, ядро отдельного пучка, субфорникальный орган, area postrema). Благодаря таким свойствам эндотелия обеспечивается поступление из крови в базальные ядра биологически активных веществ (биогенные амины, гормоны - инсулин, ангиотензин, кальцитонин; олигопептиды, вещество П, простагландины группы D и др.). Воздействуя на специфические рецепторы нейронов ядер базальных отделов ствола, биологически активные вещества участвуют в центральной регуляции вегетативных функций организма, например в модуляции сердечно-сосудистых рефлексов и центральной регуляции артериального давления.
Глия. Клетки глии занимают приблизительно 50 % от массы мозга, из них 90 % составляют астроциты и олигодендроциты, 10 % - микроциты. В мозговой ткани глия выполняет опорную (в отношении нейронов), репаративную, трофическую и буферную (гомеостатическую) функции. Глиальные клетки также секретируют гуморальный фактор, стимулирующий регенерацию аксона, растущий конец которого обладает фибринолитической способностью. Функция отдельных видов клеток глии отличается выраженной специализацией.
Астроциты по признаку их локализации подразделяют на фиброзные и протоплазматические: первые сосредоточены в белом веществе мозга, вторые - в сером. Астроциты, образуя множество контактов одновременно на соме нейронов и в капиллярах, транспортируют различные вещества из крови в нейрон и в обратном направлении, поддерживая оптимальный уровень водно-ионного равновесия. В активированном астроците снижается содержание РНК, белка и ферментов; на этом фоне клетка переходит с аэробного в основном на анаэробный гликолиз. В этот период астроциты наиболее интенсивно поглощают из внеклеточной среды биологически активные аминокислоты (глутамат, глицин, аланин, гамма- аминомасляную кислоту), биогенные амины, ионы Са2+, К+ и снабжают нейрон необходимыми питательными веществами (трофическое действие). Одновременно астроциты аккумулируют ионы, выходящие из возбужденного нейрона, создавая оптимальный ионный состав вокруг нервных клеток.
Олигодендроциты являются продуцентами миелина в центральной и периферической нервной системе; участвуют в регуляции переноса ионов через клеточные мембраны.
Микроглиальные клетки, по аналогии с гистиоцитами, обладают фагоцитарной функцией и удаляют из мозговой ткани погибшие клетки.
Функции эндотелия и глиальных клеток при повреждениях мозга. Эндотелий мозговых сосудов легко повреждается при нарушениях кислотно-основного состояния, повышении давления крови в артериях мозга, воздействиях на эндотелиоциты жирорастворимых патогенных продуктов (этанол, пропиленгликоль и др.). Ослабление функции ГЭБ вызывают токсичные вещества (соединения ртути и др.), лекарственные препараты (амитриптилин и др.), повышение концентрации в крови биологически активных веществ (гистамин, ангиотензин). Нарушения функции ГЭБ сочетаются с увеличением числа эндотелиальных пузырьков вследствие усиления везикулярного транспорта белка через ГЭБ активным или пассивным путем. При воспалительных процессах в ЦНС повреждение ГЭБ стимулирует миграцию лейкоцитов трансцеллюлярно через эпителиоциты, в то время как в других отделах сосудистой системы при воспалении лейкоциты мигрируют исключительно через межклеточные контакты. Поврежденный эндотелий утрачивает способность к селективному транспорту гексоз и аминокислот из крови в мозг. Через эндотелий начинают перемещаться в обоих направлениях белки, липопротеиды и многие другие вещества, нарушающие функцию нейронов и глиальных клеток. В зонах развития воспалительного процесса в нервной ткани трансэндотелиальная миграция лейкоцитов обычно поддерживает воспалительную демиелинизацию аксонов нервных клеток, способствуя раздражению глиальных элементов, а в тяжелых случаях вызывает их гибель. Необратимые повреждения клеток глии ведут к нарушению ее опорной функции, изменению архитектоники расположения нейронов, патологической активации или угнетению их деятельности, к развитию нейродистрофий. В мозговой ткани, окружающей зону воспалительного очага, раздражение глии проявляется в виде усиления митотического деления макроглиальных клеток и их полиплоидизации. Чрезмерная стимуляция астроцитов приводит к нарушениям трофической функции в связи с угнетением способности к мобилизации и усилению синтеза трофических материалов, низким уровнем поглощения аминокислот из внешней среды, неполноценностью транспорта ионов, высвобождаемых нейроном. Дефекты в регуляции ионного состава внеклеточной жидкости служат причиной изменений возбудимости нейронов и развития в них дистрофических процессов.
Растяжение, перерезка нервных стволов, проникновение склерозирующих веществ, микробов (лепры) в эндоневральные пространства периферических нервных стволов повреждают функции метаболических единиц, представленных триадой - олигодендроцит- миелин-аксон нейрона. Патологический процесс начинается с повреждения капилляров эндоневрия и периневрия, резкого увеличения пассивной проницаемости эндотелия для макромолекул, ионов и водорастворимых неэлектролитов. Это изменяет функциональное состояние аксонов нервных клеток, нарушает проведение в них возбуждения, что в итоге может приводить к дегенерации.
Система кровь - спинномозговая жидкость. В образовании СМЖ участвуют эндотелий и кубический эпителий сосудистых сплетений стенок желудочков мозга. Кубический эпителий активно секретирует Na+ и тем самым создает определенный химический концентрационный градиент, определяющий объем СМЖ во всех полостях мозга. Частично СМЖ образуется за счет диффузии межклеточной жидкости из мозговой ткани, омывающей нейроны и глиальные клетки. Активное образование СМЖ мозговыми сосудистыми сплетениями и самой мозговой тканью создает определенное гидростатическое давление (в среднем 20-40 мм рт.ст.). СМЖ истекает из желудочков мозга, и большая часть ее реабсорбируется в систему венозных синусов при помощи арахноидальных ворсинок, сформированных в виде клапанов. Небольшое количество СМЖ может всасываться в местах выхода черепномозговых и спинальных нервов. Спинномозговая жидкость выполняет роль специализированной жидкой среды - наполнителя полостей, где располагается ЦНС. Благодаря погружению в жидкую среду ЦНС обеспечивается не только оптимальной механической защитой, но и высокоэффективным дренирующим механизмом, действующим за счет удаления вредных продуктов распада с током СМЖ, главным образом в венозные синусы.
Состав СМЖ претерпевает количественные и качественные изменения при самых различных патологических процессах, возникающих в ЦНС. Важную роль в этих процессах играют клетки эпендимы, которые вместе с пиаглиальной мембраной отделяют СМЖ от межклеточной жидкости мозга. Клетки эпендимы - эпендимоциты, снабженные микроворсинками, обладают свойствами транспортного эпителия, характерным признаком которого является высокая активность АТФазы латеральной и базолатеральной мембраны клетки, а также наличие щелевых контактов между клетками. В связи с такой структурной организацией эпендима выполняет роль дифференцирующих фильтров между СМЖ и межклеточной жидкостью мозга, обмен между которыми может осуществляться через межклеточные щели эпендимы путем диффузии и общего тока интерстициальной жидкости. Из межклеточного пространства нервной ткани в СМЖ могут поступать различные продукты. Так, вдыхание газовой смеси с резко повышенной концентрацией СО2, длительные судороги, вызванные электрошоком или фармакологическими препаратами, повышение артериального давления выше исходного на 90 мм рт.ст. и более повреждают ГЭБ. Это повреждение происходит на фоне резкой дилатации сосудов головного мозга, повышения гидростатического давления в мозговых сосудах, нарушения образования и циркуляции СМЖ, угнетения трофической и буферной функции глии. При повреждении ГЭБ возникает альтерация нейронов, развиваются системные нарушения регуляции деятельности жизненно важных органов, значительно возрастает концентрация белков в СМЖ и межклеточной жидкости мозга. Угнетение продукции СМЖ связано обычно с уменьшением поступления в желудочки мозга Na+, секретируемого кубическим эпителием сосудистых сплетений. При отеке мозга СМЖ выполняет очень важную для компенсации нарушений метаболизма дренирующую функцию за счет усиленного поступления в нее патологических ингредиентов из межклеточных пространств поврежденных участков мозговой ткани и ускорения их удаления в венозные синусы. При повреждении мозговой ткани пролиферация клеток эпендимы резко увеличивается, что играет важную роль в запуске и поддержании регенеративного процесса, ведущего к замещению утраченных участков мозга соединительной тканью. Хронические повреждения сосудистых сплетений желудочков мозга часто развиваются при болезнях иммунных комплексов, продукции аутоантител к гломерулярным базальным мембранам почек из-за сходства их антигенного состава со структурами сплетений. Повышение содержания белков в СМЖ возникает при различных формах менингита, при опухолях ЦНС. Ограниченная гетерогенность иммуноглобулинов класса G отмечается при острых заболеваниях мозга (герпетический энцефалит), а также при хронических патологических процессах (рассеянный склероз, сифилис). Выраженное повышение концентрации белков в СМЖ, специфичных для ЦНС, происходит при острых энцефалитах, сирингомиелии. При некоторых формах шизофрении в СМЖ возрастает активность бета-гидроксилазы. Своеобразие механизмов образования и циркуляции СМЖ часто влияет на фармакодинамическое действие лечебных препаратов и других веществ при внутрижелудочковых и спинномозговых введениях.
Гематотестикулярный барьер
В гематотестикулярном барьере (ГТБ) барьерную функцию выполняют стенки сосудов,
имеющие сплошной эндотелий, собственная оболочка семенных канальцев, клетки Сертоли, интерстиций и белковая оболочка яичек. Эти структуры обеспечивают высокую избирательность проникновения веществ внутрь семенных канальцев и изолируют сперматогенный эпителий от иммунного аппарата собственного организма. Через ГТБ не проникают краски, L-ДОФА, антитела класса G, но проходят альбумины, альфа- и бета-глобулины, гонадотропные гормоны (ФСГ, ЛГ, эстрогены). При повреждениях ГТБ (травма, действие повышенной температуры, инфекции - туберкулез, вирусный паротит и др.) образуются аутоантигены, которые индуцируют синтез соответствующих аутоантител, вызывающих повреждение клеток яичек и асперматогенез.
Гематофолликулярный барьер
Гематофолликулярный барьер (ГФБ) формируют клетки внутренней теки зреющего фолликула и фолликулярный эпителий. Трофические потребности созревающей яйцеклетки обеспечиваются клетками гранулезы, поскольку прямого контакта между фолликулярной жидкостью и яйцеклеткой не существует. Подвергающиеся атрезии фолликулы не имеют ГФБ.
Под гистогематическими барьерами понимают комплекс физиологических механизмов, регулирующих обменные процессы между кровью и тканями, обеспечивающих тем самым постоянство состава и физико-химических свойств тканевой жидкости, а также задер-живающих переход в нее чужеродных веществ из крови. Гистогематические барьеры, благодаря не только избирательной, но и меняющейся проницаемости, регулируют поступление к клет-кам из крови необходимых пластических и энергетических матери-алов и своевременный отток продуктов клеточного обмена. Таким образом, эти структурно-функциональные механизмы обеспечивают постоянство внутренней среды. Гистогематические барьеры в раз-личных тканях и органах имеют существенные отличия, а некоторые из них, благодаря определенной специализации, приобретают особую жизненно важную роль. К числу подобных специализированных барьеров относят гематоэнцефалический барьер
(между кровью и мозговой тканью) и гематоофтальмический барьер
(между кровью и внутриглазной жидкостью), отличающиеся не только высокой избирательностью проницаемости, но и лишающие забарьерные ткани имму-нологической толерантности
(см. ниже). В результате повреждения этих барьеров макромолекулярные структуры забарьерных тканей воспринимаются иммунологической системой как «чужеродные» для организма, «незнакомые» иммунной системе, и формируется иммун-ный ответ против собственных тканевых структур мозга или глаза называемый аутоиммунным.
Проницаемость
гистогематических барьеров зависит от химическо-го строения молекул переносимых веществ, от их физико-химичес-ких свойств. Так, для растворимых в липидах веществ гистогемати-ческие барьеры более проницаемы, поскольку такие молекулы легче проходят через липидные слои мембран клеток. По особенностям проницаемости для белков на уровне кровь-ткань все гистогематические барьеры делят на три группы: изолирующие, частично изо-лирующие и неизолирующие. К изолирующим
барьерам
относят: ге-матоэнцефалический, гематоликворный, гематонейрональный (на уровне периферической нервной системы), гематотестикулярный, барьер хрусталика глаза.
К частично изолирующим
относятся барье-ры на уровне желчных капилляров печени, коры надпочечников, пигментного эпителия глаза между сосудистой и сетчатой оболочка-ми, гематоофтальмический барьер на уровне цилиарных отростков глаза, барьеры щитовидной железы и концевых долек поджелудоч-ной железы.Неизолирующие
барьеры
хотя и позволяют белку про-никать из крови в интерстициальную жидкость, однако ограничива-ют его транспорт в микроокружение и цитоплазму паренхиматозных клеток. Такие барьеры существуют в миокарде, скелетных мышцах, мозговом слое надпочечников, околощитовидных железах.
Защитная функция заключается в задержке барьерами перехода вредных или излишних веществ эндогенной природы, а также чужеродных молекул из крови в интерстициальную среду и микроокружение клеток. Регуляторная функция гистогематических барьеров подразумевает большое разнообразие процессов, конечной целью которых служит регуляция метаболизма и функций клеток. Гистогематические барье-ры регулируют состав и свойства микросреды клеток, обеспечивая ее необходимым количеством определенных питательных веществ.
Транспорт веществ через гистогематические барьеры . Содержащиеся в крови вещества могут проникать через ба-рьер двумя путями.): трансцеллюлярно (через клетки эндо-телия) и парацеллюлярно (через межклеточное основное вещество).
Регуляция проницаемости гистогематических барьеров
Проницаемость гистогематических барьеров изменяется под влияни-ем вегетативной нервной системы (симпатические влияния уменьшают проницаемость) и гуморальными факторами. Помимо циркулирующих в крови гормонов, например, кортикостероидов, в изменениях прони-цаемости гистогематических барьеров основную роль играют тканевые биологически активные вещества и ферменты, образуемые как самими эндотелиальными клетками, так и клеточными элементами интерстициального пространства. Среди этих вешеств необходимо назвать гиалуронидазу — фермент, вызывающий деполимеризацию гиалуроновой кислоты основного вещества межклеточных пространств и резко по-вышающий проницаемость барьеров, биогенные амины — серотонин (снижающий проницаемость) и гистамин (повышающий ее), гепарин — ингибирующий гиалуронидазу и уменьшающий проницаемость, цитокиназы — активизирующие плазминоген и проницаемость барьера. Повышают проницаемость барьеров и метаболиты, вызывающие сдвиг рН, например, молочная кислота.
